פרופ' ירדן אופטובסקי

"I'm sorry, but I just don't understand anything in biology unless I know what it looks like."

                                                                                                                        Don C. Wiley 1944 - 2001

תפקוד תקין של מערכות ביולוגיות הוא פועל יוצא מהמבנה של היחידות המרכיבות אותן. דיפרקציה בקרני רנטגן של גבישים (X-ray crystallography) היא השיטה רבת העצמה והנפוצה ביותר לקביעת מבנים ברמת הפרדה אטומית של מולקולות גדולות (מקרומולקולות) ומשמשת להבנת המורכבות המולקולארית של יצורים חיים. באופן דומה, השיטה משמשת להקניית ידע מבני מפורט על האתרים הפעילים של אנזימים. באתרים אלו מתרחשים באופן רגיל מגוון תהליכים הנחוצים לתפקוד התקין של התא; אך במצבי מחלה, כשהאיזון התאי מופר, עשוי להיות יתרון בחסימת אתרים אלו על ידי מעכב ספציפי (תרופה) וזאת על מנת לרסן את המחלה. המידע המתקבל מקריסטלוגרפיה בקרני X מספק תאור אטומי של אותם אתרים פעילים בצורה מדויקת ואמינה הנחוץ לתכנון מושכל של תרופות ברמת התאמה ויעילות מרביים. בשנים האחרונות אנו עדים לנסיקה בשימוש בשיטה זו לגילוי ותכנון תרופות חדשות על ידי תעשיית התרופות ומכוני מחקר אקדמיים. כיום ריסטלוגרפיה בקרני X היא שיטה מובילה בתכנון תרופות חדשות עבור מחלות כלי דם, כליות, הפרעות נוירולוגיות, טרשת נפוצה,  אלצהיימר, פרקינסון וסרטן.

עם זאת, ההכרה כי אפילו תהליכים ביולוגיים פשוטים כרוכים בפעילות מתוזמנת של קומפלקסים מקרומולקולריים המצויים בארגון מבני דינמי מצביעה על הקושי הרב הטמון בשימוש בקריסטלוגרפיה בקרני X כשיטה יחידה לתפיסת תמונה רחבה של מנגנונים מולקולאריים. קושי זה נגרם ממספר סיבות הנוגעות, בין השאר, לכמות הגדולה ולדרגת ההומוגניות הגבוהה הנדרשת בדגימות המשמשות לקריסטלוגרפיה. מיקרוסקופ האלקטרונים החודר
(transmission electron microscopy) משמש כשיטה משלימה יעילה ביותר בהבנת המבנה המרחבי של מערכים מולקולאריים גדולים תוך כדי מתן ייצוג להטרוגניות של הדגימה המצויה במצב טבעי יותר.

מטרתה ארוכת הטווח של מעבדתנו היא הבנת הדרך שבה חלבונים מתכנסים לכדי יחידות פעילות, ועל בסיס הבנה זו לתכנן תרופות חדשות למאבק במחלות ניווניות של מערכת העצבים, מחלות זיהומיות וסרטן. לשם כך אנו משתמשים במגוון שיטות הכוללות דיפרקציה בקרני X, מיקרוסקופ אלקטרונים חודר, ביואינפורמטיקה, ביוכימיה ועוד.

Human Cytomegalovirus Infection

אפיק מחקרי אחד במעבדתנו נוגע להבנה מבנית ותפקודית של הדרך שבה הנגיף HCMV - Human Cytomegalovirus מדביק תאים מאכסנים. כיום ידוע כי HCMV עושה שימוש במספר קולטנים תאיים על מנת להיצמד לתא המאכסן ולהדביקו ע"י אינטראקציה עם חלבוני מעטפת ויראליים. הבנה מבנית ותפקודית של הדרך שבה HCMV מפעיל את הקולטנים התאיים תשמש לתכנון מעכבים ספציפיים לאינטראקציות אלו ולהציע דרך טיפול חדשה במחלות הנגרמות על ידי HCMV כדוגמת זו הגוררת פגיעה מוחית והתפתחותית ביילודים (HCMV הוא הגורם העיקרי לפגיעות מעין אלו) ונותרת ללא מענה תרופתי כיום.

במהלך תקין של התפתחות מערכת העצבים, מערך מיוחד של אותות וקולטנים עצביים מכוון שלוחות אקסוניות אל אזור המטרה שלהם באמצעות דחייה או משיכה של קצות האקסונים הגדלים. פעילות מולקולרית זו נקראת "הכוונת אקסונים" (axonal guidance) והבנת תהליכים אלו ברמתם המולקולארית היא תחום עניין נוסף במעבדתנו. תוך שימוש בדיפרקציה של קרני X ו single-particle electron microscopy אנו מאפיינים את האירועים הראשוניים בהפעלת קולטנים אלו המובילים לארגון שלד התא והכוונת האקסון לפי סוג האות הנקלט.